万泰课堂|核心抗体中高值定量（Anti-HBc HQ）应用（二）——ALT水平正常的慢乙肝患者，肝脏炎症严重程度的准确评估和监测

乙型病毒肝炎是由HBV引起的慢性病毒性肝炎，部分病例可发展为肝癌（HCC）,而HCC是亚太地区最常见的癌症之一，尤其在中国。在慢乙肝的演化过程中，肝脏持续的炎症是导致肝脏出现肝硬化和肝癌（HCC）等症状的主要风险因子。就临床而言，ALT是广泛用于评估肝脏炎症严重程度的重要指标。然而，多项研究表明ALT处于正常水平的慢乙肝患者仍可能有严重的肝脏损伤，根据目前的诊疗方案，这类慢乙肝患者需要抗病毒治疗^[1,2]。因此，对肝脏炎症的严重程度进行准确评估和监测就尤为重要。

指南提示

《慢性乙型肝炎防治指南》（2019版）³

通过双抗原夹心法可定量检测血清HBcAb水平。在自然史研究中，慢乙肝免疫清除期和再活动期患者HBcAb定量水平显著高于免疫耐受期和低复制期。研究表明，HBcAb定量水平和ALT水平呈明显正相关，尤其在ALT水平正常的患者中，HBcAb定量水平与肝脏组织学炎症坏死程度呈显著正相关。

《乙肝管理指南》（加拿大）⁴

HBcAb定量作为整体免疫应答的替代标记物，可以更有效地预测治疗的应答，相比表面抗原指标，核心抗体不受乙肝基因型的影响，相比较转氨酶ALT，HBcAb的半衰期更长。

文献汇编

血清学HBcAb水平可作为ALT水平正常的慢乙肝患者出现肝脏炎症的生物学标识⁵

作者信息：Jiyuan Zhou，Ningshao Xia，Guiqiang Wang.北京大学第一医院肝病传染科；国家分子疫苗与分子诊断国家重点实验室；厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心

文献出处：Scientific Reports

研究内容：确定HBcAb水平是否可作为慢乙肝患者出现肝脏炎症的生物学指标，尤其在ALT水平正常的慢乙肝患者中

图1：HBeAg(+)（a）和HBeAg(-)（b）的CHB病人接受抗病毒治疗后第二次肝组织活检，组织活动指数。HBeAg(+)（c）和HBeAg(-)（d）的CHB病人接受抗病毒治疗后第二次肝组织活检，抗HBc的的动态变化情况。在基线（e）及抗病毒治疗78周后（f），血清中HBcAb水平和HAI分值的相关性

结论1：慢乙肝患者接受抗病毒治疗后，HBcAb水平随着肝脏炎症的减缓而下降，且HBcAb水平在基线和第78周存在显著差异（P<0.001，见a-d）HBcAb水平均与HAI分值显著相关（分别是：r = 0.430 P = 0.022；r = 0.461，P = 0.001），表明纵向队列研究中肝脏炎症的严重程度与HBcAb水平呈正相关。

表1 以ALT含量高低分组，组织活动指数与抗HBc水平相关性分析

结论2：相比ALT，血清HBcAb水平与慢乙肝患者组织学炎症相关性更好。对比HBcAb与ALT在HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中的水平，发现对于ALT ≤2×ULN的患者，HBcAb与HAI的相关性较ALT更好。

图2. 以ALT含量高低分组，HBeAg(+)(a)和HBeAg(-)(b)患者中HBcAb水平与组织活性指数的相关性

结论3：ALT指标正常时，血清中HBcAb水平在轻度或无炎症患者和中或重度炎症患者间有显著差异。结果表明在ALT≤2×ULN时，特别是ALT水平正常的患者中，血清中HBcAb可以作为一个潜在的生物标记，用于区分患者轻度炎症或无炎症和中度至重度炎症。

表2.ALT水平正常的HBeAg阳性患者细胞因子与肝组织学活动指数分析（n=98）

结论4：血清HBcAb是独立预测ALT水平正常患者肝脏出现中或重度肝脏炎症的指标。通过多变量的回归分析,结果表明：HBcAb(P=0.009,odd ratio=4.78),HBV DNA(P=0.04，odd ratio=0.64)和总胆红素(TBil)(P=0.03,odd ratio=1.02)能够独立预测肝脏的中度至重度炎症水平。

图3.ALT水平正常HBeAg(-)患者的细胞因子与组织学活性指数（HAI）的关系(n=95)

结论5：血清中HBcAb水平对于ALT正常患者区分肝脏出现轻度炎症或无炎症和中度至重度炎症有较好的预测价值。

在HBeAg(+)的CHB患者中，HBcAb最佳临界值为4.47log10IU/ml时，灵敏度和特异性达到最大，临界值为为5.00log10IU/ml时，特异性在95%以上。

文献汇编

HBcAb定量水平可预测ALT水平正常或接近正常的慢乙肝患者肝脏炎症程度⁶

作者信息：Jing Li，Ji-ming Zhang，Ning-Shao Xia.复旦大学附属华山医院；厦门大学分子疫苗学和分子诊断学国家重点实验室；国家传染病诊断试剂和疫苗工程技术研究中心

研究内容：慢乙肝(CHB)患者丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平正常，并不是没有明显的肝脏病变。在这项横断面研究中，我们评估了qAnti‐HBc在识别慢乙肝患者明显的肝脏炎症中的作用

图1：在ALT低于64 U/L的训练集中，血清参数对确定肝脏炎症组织学严重程度的诊断性能

结论：ALT水平正常患者(AUROC = 0.767，95%CI：0.697-0.828，P < 0.001)。对于≥G2级炎症的诊断，HBcAb定量水平和ALT水平联合使用(AC指数)(AUROC = 0.813,95%CI：0.768-0.852)较单独使用ALT(AUROC = 0.779,95%CI: 0.732-0.821) ，具有更高的诊断性能。即ALT水平正常或接近正常值，HBcAb定量水平对肝脏炎症都具有较好的预测效果。与ALT水平联合使用（AC指数），是非侵入性判断重度肝脏炎症更可靠的指标。

参考文献

[1]Systematic review with metaanalysis: the proportion of chronic hepatitis B patients with normal alanine transaminase </=40 IU/L and significant hepatic fibrosis.

[2]Evaluation of normal or minimally elevated alanine transaminase, age and DNA level in predicting liver histological changes in chronic hepatitis B. 

[3]《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》.

[4]Management of Hepatitis B Virus Infection: 2018 Guidelines from the Canadian Association for the Study of Liver Disease and Association of Medical Microbiology and Infectious Disease Canada.

[[5]Serum hepatitis B core antibody as a biomarker of hepatic inflammation in chronic hepatitis B patients with normal alanine aminotransferase.

[6]Role of  hepatitis B core antibody levels in predicting significant liver inflammation in chronic hepatitis B patients with normal or near-normal alanine aminotransferase levels.